Nome collettivo generale per un gruppo di ormoni steroidei prodotti dalle ghiandole sessuali (testicoli negli uomini e ovaie nelle donne) e dalla corteccia surrenale, che in certe concentrazioni causano androgenesi, virilizzazione – lo sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie maschili – in entrambi i sessi.

Nelle donne, gli androgeni in concentrazioni tipiche degli uomini causano un aumento delle dimensioni del clitoride e delle labbra e la convergenza delle labbra (che le rende più simili allo scroto), una parziale atrofia delle ghiandole mammarie, dell’utero e delle ovaie, la cessazione delle mestruazioni e dell’ovulazione e la sterilità.

Androgeni naturali

  • Testosterone – la forma inattiva
  • Diidrotestosterone
  • Deidroepiandrosterone (DHEA)
  • Androstenedione (Andro)
  • Androstenediol
  • Androsterone
  • Androgeni nel bodybuilding

Gli steroidi anabolizzanti sono ampiamente utilizzati nel bodybuilding, ma la preferenza dovrebbe essere data a prodotti con minore attività androgena, che aiutano ad aumentare la massa muscolare, mentre causano meno effetti collaterali come acne, irritabilità, calvizie, seborrea, ipertrofia prostatica, mascolinizzazione, e, soprattutto, gli steroidi con bassa attività hanno meno probabilità di causare atrofia testicolare e i livelli di testosterone naturale recuperano meglio e più completamente dopo il ciclo. Questo perché gli steroidi con alta attività androgenica si legano in misura maggiore ai recettori degli androgeni situati nella ghiandola pituitaria e nell’ipotalamo, con conseguente riduzione dei livelli di gonadotropina.

Recentemente, però, i dati sull’attività androgenica sono stati insinuati da dilettanti che diffondono la falsità che l’attività anabolica e androgenica sono concetti non applicabili agli ormoni steroidei.

Farmacologia clinica

Fonte:

Farmacologia clinica di Goodman e Gilman, Volume 4.
A cura del professor A.G. Gilman Ed.: Praktika, 2006.

Biosintesi degli androgeni

Il testosterone è il principale androgeno negli uomini e apparentemente nelle donne. Negli uomini, la maggior parte è sintetizzata nelle cellule di Leydig (Figura 59.1). Nelle donne, il testosterone è sintetizzato nello stesso modo, ma nel corpo luteo e nella corteccia surrenale. I precursori del testosterone androstenedione e deidroepiandrosterone hanno una debole attività androgena.

Secrezione e trasporto da parte del sangue

A quasi tutte le età si produce più testosterone negli uomini che nelle donne, e questo spiega quasi tutte le differenze tra i sessi. Nel primo trimestre di gravidanza i testicoli del feto iniziano a secernere testosterone (probabilmente sotto l’influenza della secrezione placentare di hCG), che gioca un ruolo importante nella formazione dei genitali maschili.

All’inizio del secondo trimestre, la sua concentrazione sierica diventa quasi la stessa della metà della pubertà, circa 250 ng% (Figura 59.2) (Dawood e Saxena, 1977; Forest, 1975). Alla fine del secondo trimestre scende, ma raggiunge di nuovo circa 250 ng% alla nascita (Forest e Cathiard, 1975; Forest, 1975; Dawood e Saxena, 1977), probabilmente a causa della stimolazione delle cellule di Leydig da L G prodotta nell’ipofisi fetale. Durante i primi giorni di vita, la concentrazione di testosterone diminuisce di nuovo, poi sale a 250 ng% entro 2-3 mesi e poi scende sotto 50 ng%, rimanendo a questo livello fino all’inizio della pubertà (Forest, 1975), Da 12-17 anni di età, la concentrazione di testosterone nei ragazzi aumenta significativamente più che nelle ragazze, raggiungendo 500-700 e 30-50 ng% rispettivamente alla fine dell’adolescenza.

Nei maschi, un’alta concentrazione di testosterone assicura la pubertà e l’ulteriore sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Diminuisce gradualmente con l’età, forse contribuendo alle varie manifestazioni dell’invecchiamento.

L’LH, secreto dalle cellule gonadotrope dell’ipofisi (capitolo 56), è il principale stimolatore della secrezione di testosterone. L’azione dell’LH è probabilmente potenziata in presenza di FSH, il secondo ormone di queste cellule. A sua volta, la secrezione di LH è stimolata dalla gonadoliberina prodotta nell’ipotalamo e inibita dal testosterone, che agisce direttamente sulle cellule gonadotrope. La secrezione di LH è pulsata, l’intervallo tra i picchi di secrezione è di circa 2 ore e l’ampiezza dei picchi è maggiore nelle ore del mattino. Questo modello di secrezione di LH sembra essere determinato dalla secrezione pulsata di gonadoliberina nell’ipotalamo. Nell’ipogonadismo ipotalamico, la somministrazione pulsata di gonadoliberina normalizza la secrezione di LH e testosterone, mentre l’infusione prolungata di gonadoliberina non aiuta (Crowley et al., 1985).

Figura 59.1: Sintesi del testosterone nelle cellule di Leydig

Figura 59.2 Cambiamenti legati all’età nella concentrazione di testosterone nel siero negli uomini.
La secrezione di testosterone avviene anche impulsivamente e principalmente durante il giorno. La sua concentrazione è massima alle 8:00 e minima alle 20:00. La concentrazione mattutina di testosterone diminuisce con l’età (Bremner et al., 1983).

Nelle donne, l’LH provoca la produzione di testosterone nel corpo luteo, che si forma nel sito del follicolo dopo l’ovulazione. Tuttavia, nelle donne normali, i principali inibitori della secrezione di LH sono estradiolo e progesterone, non il testosterone. Nel sangue circa il 2% del testosterone è in forma libera, il 40% è fermamente trattenuto dalla globulina legante gli ormoni sessuali, e il testosterone rimanente è liberamente legato all’albumina.

Metabolismo

Il testosterone ha una varietà di effetti su molti tessuti. Una ragione di questa diversità è la conversione del testosterone in altri due ormoni steroidei, diidrotestosterone ed estradiolo (Fig. 59.3). Alcuni effetti sono causati dal testosterone stesso, altri dal diidrotestosterone e altri ancora dall’estradiolo.

La riduzione irreversibile del testosterone a diidrotestosterone è catalizzata dalla 5a-reduttasi.

Entrambi gli ormoni attivano gli stessi recettori androgeni, ma il diidrotestosterone ha una maggiore affinità per i recettori (Wilbert et al., 1983) e un effetto più forte sull’espressione genica (Deslypere et al., 1992). Convertendosi in diidrotestosterone nei tessuti contenenti 5a-reduttasi, il testosterone può avere effetti aggiuntivi. Sono stati descritti due tipi di 5a-reduttasi: il tipo 1 (principalmente nel fegato e nelle zone extragenitali della pelle) e il tipo 11 (nel tratto urinario e nei genitali negli uomini, e nella pelle dei genitali esterni negli uomini e nelle donne). L’azione del diidrotestosterone su questi tessuti è descritta di seguito.

Figura 59.3: Metaboliti attivi e inattivi del testosterone.
L’aromatasi, che si trova in molti tessuti, specialmente nel fegato e nei tessuti grassi, converte irreversibilmente il testosterone in estradiolo. Negli uomini, il 75% dell’estradiolo è formato da questa via; il resto è prodotto direttamente nei testicoli, probabilmente dalle cellule di Leydig (MacDonald et al., 1979). L’azione del testosterone, presumibilmente legata alla conversione in estradiolo, è descritta di seguito.

Il testosterone viene inattivato nel fegato per formare androsterone ed etiocolanolone (Figura 59.3). Il diidrotestosterone viene convertito in androsterone, androstenedione e androstenediolo.

Effetti fisiologici e meccanismi d’azione

Gli effetti del testosterone dipendono dai recettori su cui agisce, così come dal tessuto e dall’età dell’uomo. Il testosterone ha sia effetti androgeni, legandosi ai recettori degli androgeni direttamente o dopo la conversione in diidrotestosterone, sia effetti estrogenici, tramite la conversione in estradiolo e l’attivazione dei recettori degli estrogeni (Fig. 59.4).

Azione sui recettori degli androgeni. Il testosterone e il diidrotestosterone stimolano gli stessi recettori androgeni (Figura 59.5), che appartengono a un gruppo di recettori intracellulari che comprende anche i recettori per gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei, il calcitriolo, i retinoidi e una serie di recettori con ligandi sconosciuti. Il testosterone e il diidrotestosterone interagiscono con il dominio del recettore, che permette al complesso ormone-recettore di legarsi a geni specifici attraverso il dominio di legame al DNA. Il complesso ormone-recettore agisce come un fattore di trascrizione, potenziando l’espressione di questi geni (Brinkmann e Trapman, 2000).

Solo negli ultimi anni sono emerse prove sulle ragioni della diversità degli effetti degli androgeni nei diversi tessuti.

Uno è la maggiore affinità del diidrotestosterone per i recettori degli androgeni rispetto al testosterone (Deslypere et al., 1992; Wilbert et al., 1983). Un altro meccanismo legato a fattori di trascrizione (coattivatori e corepressori) specifici per diversi tessuti è stato recentemente descritto.

Figura 59.4: Azione del testosterone (conversione diretta e mediata in diidrotestosterone ed estradiolo).
L’importanza del recettore degli androgeni è chiaramente rivelata dagli effetti delle mutazioni nel gene che lo codifica. Come ci si aspetterebbe, le mutazioni che cambiano la struttura primaria della proteina (è sufficiente una singola sostituzione aminoacidica nei domini di legame al DNA o del recettore) causano resistenza al testosterone già nel periodo intrauterino (McPhaul e Griffin, 1999). Questo porta a un’alterazione della differenziazione sessuale e a un ritardo nello sviluppo sessuale.

Un altro tipo di mutazione causa l’amiotrofia bulbospinale legata all’X (sindrome di Kennedy). In questi pazienti, il numero di ripetizioni CAG codificanti glutammina è aumentato, risultando in un sito di poliglutammina allungato al N-terminale del recettore (Laspada et al., 1991). Questo riduce solo leggermente la sensibilità del recettore agli androgeni, ma porta alla progressiva atrofia dei motoneuroni (il meccanismo di quest’ultima non è noto).

Infine, le mutazioni spiegano lo sviluppo della resistenza alla terapia anti-androgena nel cancro alla prostata metastatico. Inizialmente, il tumore è ormono-dipendente, almeno in parte, il che è alla base della terapia antiandrogena. Spesso il tumore inizialmente risponde al trattamento e si riduce di dimensioni, ma poi sviluppa resistenza. In questi pazienti sono state descritte diverse mutazioni del gene del recettore degli androgeni, che possono causare l’attivazione del recettore da altri ligandi o da nessun ligando (Visakorpi et al., 1995).

Azione sui recettori degli estrogeni

La conversione in estradiolo da parte dell’aromatasi spiega gli effetti del testosterone sulle ossa e forse anche su altri tessuti. In quei rari casi in cui agli uomini manca l’aromatasi (Carani etal., 1997; Morishmaetal., 1995) o i recettori degli estrogeni (Smith et al., 1994), le zone di crescita epifisaria non si chiudono e le ossa tubolari crescono indefinitamente; inoltre, si sviluppa l’osteoporosi. L’estradiolo inverte tutte queste anomalie nel deficit di aromatasi (Bilezikian et al., 1998), ma non nel deficit del recettore degli estrogeni. Ci sono prove che la conversione del testosterone in estradiolo determina il comportamento sessuale dei ratti maschi, ma un effetto simile negli esseri umani non è stato rilevato.

Androgeni in diversi periodi della vita

Periodo intrauterino. Intorno all’ottava settimana di gestazione, sotto l’influenza della CG, i testicoli fetali iniziano a secernere testosterone. L’aumento locale della concentrazione di testosterone provoca la differenziazione dei vasi deferenti nei genitali interni maschili: appendici testicolari, vasi deferenti seminali e vescicole seminali. Nelle schede dei genitali esterni, il testosterone si converte in diidrotestosterone, sotto la cui influenza si sviluppano il pene e lo scroto, così come la ghiandola prostatica (George e Wilson, 1992). L’aumento della secrezione di testosterone verso la fine dello sviluppo intrauterino provoca la crescita del pene.

Figura 59.5. Struttura del recettore degli androgeni.
Neonati. Il significato dell’aumento della secrezione di testosterone nei primi mesi di vita non è noto.

Periodo puberale.

Nei maschi, questo periodo inizia a circa 12 anni con un aumento della secrezione di gonadoliberina nell’ipotalamo. Questo aumenta la produzione di FSH e LH da parte delle cellule gonadotrope, che promuovono la crescita dei testicoli. La lunghezza e lo spessore del pene aumentano, appaiono le pieghe scrotali e la ghiandola prostatica inizia a secernere il segreto che compone lo sperma.

La produzione di sebo aumenta e la pelle diventa più ruvida e grassa, contribuendo allo sviluppo dell’acne. I peli appaiono sotto le ascelle, sul pube, poi sugli stinchi e infine su altre parti del corpo e del viso. Lo sviluppo dei capelli può durare circa 10 anni, e il suo completamento segna la fine della pubertà. La massa e la forza muscolare aumentano, specialmente nei muscoli del cingolo scapolare, e il tessuto sottocutaneo si assottiglia.

Le ossa tubolari si allungano più rapidamente, il che porta a una crescita accelerata, ma le zone di crescita epifisaria si chiudono gradualmente, per cui la crescita rallenta e alla fine si ferma. Allo stesso tempo, le ossa si ispessiscono.

L’aumento delle masse muscolari e ossee si traduce in un marcato aumento di peso.

L’eritropoiesi aumenta e la concentrazione di emoglobina nei maschi è più alta che nei ragazzi e nelle femmine. La cartilagine della laringe si ispessisce e la voce si abbassa. Il desiderio sessuale si sviluppa.

L’aumento della concentrazione di testosterone durante la pubertà influisce sull’attività nervosa: gli uomini di solito hanno un migliore orientamento spaziale, e il loro comportamento per alcuni aspetti differisce da quello delle donne, in particolare gli uomini sono più aggressivi.

L’età adulta.

Nella giovane e media età, sia la concentrazione sierica di testosterone che le caratteristiche del maschio adulto sono quasi invariate. Tuttavia, l’alopecia androgenetica si sviluppa gradualmente, iniziando con la comparsa di calvizie e perdita di capelli sul vertice.

Di gran lunga più importanti dal punto di vista medico sono i cambiamenti nella ghiandola prostatica. In primo luogo, tutti gli uomini sviluppano un adenoma della prostata in misura maggiore o minore. A volte questo porta alla compressione dell’uretra e al deflusso dell’urina. La comparsa dell’adenoma è dovuta alla conversione del testosterone in diidrotestosterone nelle cellule prostatiche sotto l’influenza della 5a-reduttasi di tipo II (Wilson 1980). Un approccio attuale al trattamento dell’adenoma prostatico si basa sull’inibizione di questo enzima (McConnell et al. 1998), come descritto di seguito.

In secondo luogo, il cancro alla prostata può svilupparsi. Anche se non ci sono prove dirette di un ruolo eziologico del testosterone, il tumore è ormono-dipendente, almeno in parte e per qualche tempo. Per questo motivo, l’obiettivo nel cancro alla prostata metastatico è di abbassare la concentrazione di testosterone (Huggins e Hodges, 1941; Iversen et al., 1990).

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